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인지능력개선

인체적용시험

제목 피험자수 결정 _ 2. 용어정의 및 고려사항
구분 인지능력향상 링크 인체적용시험 설계
내용 1. 용어의 정의
- 가설 검정: 알려지지 않은 모수에 대한 주장이나 진술이 옳고 그름을 판단하는 과정
- 대립가설(Alternative Hypothesis): 연구자가 입증하고자 하는 가설. 즉 기존의 이론이나 다른 사람들의 주장과 반대되는 가설, H1
- 귀무가설(Null Hypothesis): 연구자가 입증하고자 하는 주장이나 생각에 반대되는 가설. ‘차이가 없다` 등으로 표현되는 가설, Ho  
* 대립가설의 형태에 따라, 단측 검정과 양측 검정으로 분류함
- 단측검정(One-side test): 대립가설이 ‘더 크다` 또는 ‘더 작다`와 같이 하나의 방향에 대한 검정
- 양측검정(Two-side test): 대립가설이 ‘다르다` 또는 ‘차이가 있다`와 같이 양쪽 방향에 대한 검정
- 제1종 오류(Type I error): 귀무가설이 참인데도 불구하고 귀무가설을 기각하는 것
- 제2종 오류(Type II error): 대립가설이 참인데도 불구하고 귀무가설을 기각하지 않는 것
- 유의수준: 제1종 오류의 최대허용한계 (통상 5%)
- 검정력(power): 귀무가설이 올바르게 기각될 확률. 즉, 실제로 효과가 있거나 연관이 있을 때 효과가 없다는 귀무가설을 기각하는 것을 의미함. 보통 80% 또는 90%로 설정함   
* 검정력(power) = 1 - 제2종 오류
- 피험자수: 인체적용시험에서 요구되는 연구 대상자의 수
- 계획서순응 (PP; Per Protocol) 분석 대상군: 계획서순응(Per-Protocol 또는 On-Treatment) 분석대상군은 오직 인체적용시험 계획서에 충분히 순응한 피험자들만이 분석에 고려되어 지는 것으로 여기서 순응이란 시험제품의 섭취율, 측정치의 활용가능성, 주요한 인체적용시험계획서 위반사항이 없다는 것을 말함. 주요한 인체적용시험계획서 위반에는 연구 결과를 혼동시킬 수 있는 의약품의 복용이나 눈가림 해제 전에 시험자 또는 의뢰자가 제기하는 비순응 문제, 피험자 선정/제외기준, 인체적용시험의 수행, 피험자 관리 또는 피험자 평가와 관련된 모든 주요한 인체적용시험 계획서 위반이 포함되며 이는 인체적용시험 계획서에 기술되어야 함
- 배정된 대로(ITT; Intent-to-Treat) 분석 대상군: 배정된 대로 분석대상군은 인체적용시험 계획서의 단순한 위반, 피험자의 순응 또는 중도탈락과는 상관없이 군이 배정된 대로 모든 피험자들을 분석 대상군으로 정의하는 것임.
 
2. 피험자수 산성 시 고려사항
인체적용시험의 피험자수 설정을 위해서는 연구설계의 형태, 1차 기능성 평가변수의 형태, 시험군의 수, 연구기간, 시험군과 대조군의 할당비, 귀무가설, 대립가설, 유의수준, 검정력, 중도탈락율 등의 사항을 고려하여야 하며 그에 대한 근거자료들과 참고문헌들이 자세히 제시되어야 한다. 
1) 연구설계의 형태
- 연구설계의 형태는 크게 평행설계와 교차설계로 나눌 수 있다. 
- 평행설계는 대조식품을 섭취하는 집단과 시험식품을 섭취하는 집단이 분리되어 있는 설계로 한 집단이 한 가지 식품만 섭취하는 방법이다. 
- 교차설계는 한 가지 식품을 섭취한 후 washout period를 거친 후 다른 식품을 섭취하는 설계로 한 집단이 모든 군의 식품을 섭취하는 형태의 방법이다.
 
2) 1차 기능성 평가변수의 형태
- 1차 기능성 평가변수는 시험군과 대조군의 차이를 보는데 쓰이는 변수로 크게 연속형 변수와 범주형 변수로 나눌 수 있다.
- 연속형 변수는 혈압, 혈당량, 체중 등과 같이 실수값을 갖는 변수를 말한다. 
- 범주형 변수는 생사여부, 질병발생여부, 흡연여부 등 몇 가지 범주 중 하나의 값을 갖는 변수를 말한다. 
- 1차 기능성 평가변수의 형태에 따라 피험자수를 산정하는 공식과 인체적용시험이 끝난 후 통계분석 방법이 달라지게 된다. 그러므로 인체적용시험을 계획하는 연구자는 1차 기능성 평가변수가 연속형 변수인지 범주형 변수인지를 확인하여 그에 따른 피험자 산정 공식을 이용하여야 한다.
 
3) 시험군의 수
- 시험군의 수도 피험자수 산정에서 고려해야할 사항이다. 이는 연구설계에서의 귀무․대립가설과도 관계가 있으며 이를 검정하기 위한 검정통계량과도 관계가 있다. 
-  인체적용시험의 경우 대부분 한 개의 시험군을 사용하게 되나 때로는 섭취량을 달리 하여 여러 개의 시험군과 비교 하기도 한다. 

4) 시험군․대조군의 할당비
- 시험군과 대조군에 피험자를 어떻게 할당할 것인지를 말하며 대부분 1:1 할당으로 시험군과 대조군의 수를 동일하게 한다.
 
5) 귀무가설/대립가설
- 귀무가설은 검정의 대상이 되는 가설로 기존의 주장을 반영하게 된다. 
- 대립가설은 연구목적에 해당하는 것으로 인체적용시험을 통하여 주장하고자 하는 내용을 반영하게 된다. 
- 건강기능식품의 인체적용시험에서 귀무가설과 대립가설을 어떻게 세우느냐에 따라 검정의 형태가 달라지며, 각 검정에 대하여 피험자수를 산출하는 공식도 달라지게 된다.
 
ㄱ.  차이검증
시험군과 대조군에서 건강기능식품의 효과가 차이가 있는지를 보기 위한 검정으로 μc를 시험군에서의 1차 기능성 평가변수의 평균값, μc를 대조군에서의 1차 기능성 평가변수의 평균값이라 할 때 차이검정에 대한 귀무가설  H0과 대립가설 H1은 다음과 같다.

ㄴ. 비열등성, 우월성
비열등성․우월성 검정은 시험군의 효과가 대조군보다 열등하지 않다․우월하다를 보이는 검정으로 귀무가설과 대립가설은 다음과 같다. 

여기서 δ>0 이면 δ는 우월성에 대한 마진(superiority margin)으로 시험군의 효과가 대조군보다 δ만큼 더 우월하다는 것을 보이는 우월성 검정이 된다. 만약 δ<0이면 는 비열등성에 대한 마진(non-inferiority margin)으로 시험군의 효과가 대조군보다 δ만큼은 떨어지지 않는다는 것을 보이는 비열등성 검정이 된다. 
 
ㄷ. 동등성
동등성 검정은 시험군과 대조군의 효과가 동등하다는 것을 보이는 검정으로 귀무가설과  대립가설은 다음과 같다.

여기서 δ는 동등성에 대한 마진(equivalence margin)으로 시험군과 대조군의 효과 차이가 δ보다 작은지를 보이는 동등성 검정이다. 즉, δ만큼의 차이는 동등한 것으로 인정하고 δ이상의 차이는 동등하지 않은 것으로 보는 것이다.

6) 오류의 크기 - 유의수준/검정력
- 가설검정 시 가능한 상황은 다음의 4가지 상황이다. 

 표본을 이용한 가설 검정 결과

 모집단의 진실

 HO가 참

HO가 거짓

(H1가 참) 

 HO를 채택

옳은 판단  

제 2종 오류(β)

 HO를 기각

 제 1종 오류(α)

옮은 판단 
 
- 이 4가지의 상황 중 가장 문제가 되는 오류는 H0가 참일 때 H0를 기각하게 되는 경우이다. 이 때의 오류를 제 1종 오류로 정의한다. 
- 또 한 가지의 오류는 H0가 거짓임에도 불구하고 H0를 기각하지 못하는 경우이다. 이를 제 2종 오류라고 한다. 이는 우리가 밝히고 싶은 새로운 가설인  H1을 밝히지 못하게 하는 오류로 이에 반대되는 상황, 즉 H0가 거짓일 때 H0를 기각하는 것을 가설검정의 검정력(power)으로 정의한다. 이는 잘못된 귀무가설을 기각하는 능력으로 올바른 가설검정을 할 수 있는 것을 의미한다. 
- 피험자수 산정을 위해서는 제 1종 오류를 미리 정해놓은 오류의 한계보다 커지지 않도록 결정한다. 이때의 오류의 한계를 유의수준이라고 한다. 가설 검정력 또한 일정 수준 이상이 되도록 한다. 대체로 제 1종 오류는 5%이하가 되도록, 그리고 검정력은 80%이상이 되도록 설정한다.  
 
7) 중도탈락율
- 인체적용시험을 진행하다 보면 중도 탈락자가 발생하게 된다. 특히 인체적용시험기간이 길어질수록 탈락자가 많아지게 된다. 

- 이는 인체적용시험 결과분석에서 검정력을 낮추는 결과를 가져오게 되므로 미리 중도탈락율을 예상하여 이를 반영한 피험자수를 인체적용시험에 참여시켜야 한다. ​

 

참고문헌
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제목 링크 인체적용시험 설계
실험재료
필요장비 및 소모품
 
필요시약
 
실험방법
실험결과 예
결과해석
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